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Nat Immunol:特殊蛋白或影响免疫细胞“吞噬”外来入侵者

2016年8月2日 讯 /生物谷BIOON/ --来自剑桥大学的研究人员近日通过研究揭示了影响机体免疫细胞发挥正常功能抑制疾病发生的原因,相关研究刊登在了Nature Immunology杂志上。

截止到目前为止,科学家们已经鉴别出了成百上千个可以增加或降低机体患从癌症、糖尿病、到肺结核,再到精神疾病等多种疾病风险的遗传突变,然而对于大多数基因而言,科学家们并没有完全搞清楚这些基因突变引发疾病的分子机制,当然科学家们甚至并不理解有多少基因可以正常发挥功能。

其中有一种位于13号染色体上的基因C13orf31,此前科学家发现该基因的突变,即单核苷酸的不同往往和个体患感染性疾病麻风病、慢性炎性疾病(克罗恩病)以及特殊类型的儿童关节炎(系统性幼年特发性关节炎)的风险之间存在一定关联。这项研究中,研究者深入分析了该基因的工作机制,并且鉴别出了一种驱动免疫细胞能量代谢的特殊机制,免疫细胞可以帮助抵御感染,但在某些情况下其会攻击机体细胞引发炎性疾病发生。

利用携带相似且被改变的C13orf31基因的小鼠进行研究,研究者发现,该基因可以产生一种特殊蛋白,而产生的特殊蛋白在巨噬细胞中扮演着核心代谢功能的中央调节子的角色,巨噬细胞可以帮助抵御外来物入侵,并且抑制感染的扩散,而名为FAMIN(Fatty Acid Metabolic Immune Nexus,脂肪酸代谢免疫中心)的蛋白质可以帮助确定巨噬细胞所需的能量。

文章中,研究者利用“基因魔剪”CRISPR/Cas9基因编辑技术对小鼠基因组中风险基因的单个核苷酸进行编辑来揭示基因的微小改变如何产生较深远的效应,使得小鼠对败血症变得敏感,研究者发现,FAMIN蛋白可以影响细胞表现正常功能的能力,以及控制其杀灭细菌释放特殊调解子诱发机体炎性反应的能力,机体的炎性反应是抵御感染修复损伤的关键部分。

研究者Arthur Kaser教授说道,通过分析功能完全未知的疾病风险基因,在单核苷酸水平下下对其功能进行研究我们就发现了一种重要的机制可以影响免疫系统发挥机体的防御机制。

尽管说这项研究成果会影响新型疗法还为时尚早,但遗传学特性机制研究或为我们提供新的见解来帮助鉴别潜在的药物靶点,从而针对患者开发出新型的精准化用药方案。(生物谷Bioon.com)

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doi:10.1038/ni.3532
PMC:
PMID:

C13orf31 (FAMIN) is a central regulator of immunometabolic function

M Zaeem Cader, Katharina Boroviak, Qifeng Zhang, Ghazaleh Assadi, Sarah L Kempster, Gavin W Sewell, Svetlana Saveljeva, Jonathan W Ashcroft, Simon Clare, Subhankar Mukhopadhyay, Karen P Brown, Markus Tschurtschenthaler, Tim Raine, Brendan Doe, Edwin R Chilvers, Jules L Griffin, Nicole C Kaneider, R Andres Floto, Mauro D'Amato, Allan Bradley, Michael J O Wakelam, Gordon Dougan & Arthur Kaser


Single-nucleotide variations in C13orf31 (LACC1) that encode p.C284R and p.I254V in a protein of unknown function (called 'FAMIN' here) are associated with increased risk for systemic juvenile idiopathic arthritis, leprosy and Crohn's disease. Here we set out to identify the biological mechanism affected by these coding variations. FAMIN formed a complex with fatty acid synthase (FASN) on peroxisomes and promoted flux through de novo lipogenesis to concomitantly drive high levels of fatty-acid oxidation (FAO) and glycolysis and, consequently, ATP regeneration. FAMIN-dependent FAO controlled inflammasome activation, mitochondrial and NADPH-oxidase-dependent production of reactive oxygen species (ROS), and the bactericidal activity of macrophages. As p.I254V and p.C284R resulted in diminished function and loss of function, respectively, FAMIN determined resilience to endotoxin shock. Thus, we have identified a central regulator of the metabolic function and bioenergetic state of macrophages that is under evolutionary selection and determines the risk of inflammatory and infectious disease.