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PLoS Biol:特殊蛋白来帮忙 不用手术也能治疗心脏疾病

图片来源:medicalxpress.com

2016年8月15日 讯 /生物谷BIOON/ --作为世界头号杀手的冠状动脉病可以限制并且阻断血管,最终切断向心脏的氧气供应,近日一项刊登于国际杂志PLoS Biology上的研究报告中,来自中国华中科技大学等机构的研究人员通过研究发现,一种利用蛋白AGGF1的新型疗法或可成功治疗小鼠的急性心脏病发作,AGGF1是一种可以促进血管发生的特殊蛋白质,研究者指出,这种疗法的效益依赖于自体吞噬(自噬)过程,自噬是一种移除受损或不被机体所需的细胞结构的正常机体破碎过程。

治疗性血管生成(therapeutic angiogenesis)是一种利用机体自身的因子来生长出血管的新型实验疗法,其可以作为一种内源性的过程绕过被阻断的老血管来发挥作用,文章中研究者Qing Kenneth Wang等人就对小鼠和人类机体中的蛋白AGGF1作为治疗因子的潜力进行了深入研究。血管是由内皮细胞生成,首先研究者检测了AGGF1对人类内皮细胞的效应,AGGF1暴露的早期反应可以诱导自噬过程,而自噬过程往往可以通过分子标志物以及细胞形态学的特性改变被检测到,当研究者观察利用AGGF1进行治疗的小鼠心脏时他们发现,并不仅仅是内皮细胞,心脏中其它类型的细胞也会对自噬过程产生反应。

为了检测AGGF1诱导的自噬过程和血管发生过程之间的关联,研究者利用可以抑制自噬过程的药物来进行深入研究,当利用这些药物治疗暴露于AGGF1的内皮细胞时,研究者发现,早期阶段的血管生成就会被阻断,这就意味着,自噬过程对于AGGF1介导的血管发生是必需的。当研究者创造出携带Aggf1基因单突变或双突变的小鼠时,他们发现,没有任何AGGF1的小鼠往往会在胚胎时就会死去,而大约60%的小鼠都有着完整的拷贝,然而这些小鼠却可以存活到成年期,而且其机体心脏中自噬的水平降低了。

随后研究人员对心肌梗塞的小鼠模型进行研究,他们发现,小鼠在心肌梗塞后其损伤的心脏组织中AGGF1蛋白的水平会增加,而这很有可能是损伤组织中的缺氧所介导的;心肌梗塞后利用外部AGGF1疗法进行治疗就可以增加存活期超过两周及四周小鼠的数量。研究者报道说,相比急性心肌梗塞但未接受AGGF1治疗的小鼠而言,AGGF1治疗就可以诱导自噬过程和血管发生,增加存活的心脏细胞的数量并且降低心脏结疤;同时研究人员还鉴别出了一种名为JNK的关键分子调节器,其可以介导由AGGF1进行的自噬过程的诱导,阻断JNK的药物就可以抑制这种自噬过程,而且通过药物或基因突变来阻断自噬过程需要移除AGGF1促进血管发生和心肌梗塞后心脏修复的能力,这就再次阐明了自噬过程在介导AGGF1有益效应过程中所扮演的关键角色。

最后研究者总结道,揭开自噬过程和治疗性血管生成背后的分子机制对于我们开发治疗冠状动脉疾病和心肌梗塞的新型疗法或将提供更多研究数据和希望。(生物谷Bioon.com)

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Angiogenic Factor AGGF1 Activates Autophagy with an Essential Role in Therapeutic Angiogenesis for Heart Disease

Qiulun Lu , Yufeng Yao , Zhenkun Hu, Changqing Hu, Qixue Song, Jian Ye, Chengqi Xu, Annabel Z. Wang, Qiuyun Chen, Qing Kenneth Wang


AGGF1 is an angiogenic factor with therapeutic potential to treat coronary artery disease (CAD) and myocardial infarction (MI). However, the underlying mechanism for AGGF1-mediated therapeutic angiogenesis is unknown. Here, we show for the first time that AGGF1 activates autophagy, a housekeeping catabolic cellular process, in endothelial cells (ECs), HL1, H9C2, and vascular smooth muscle cells. Studies with Atg5 small interfering RNA (siRNA) and the autophagy inhibitors bafilomycin A1 (Baf) and chloroquine demonstrate that autophagy is required for AGGF1-mediated EC proliferation, migration, capillary tube formation, and aortic ring-based angiogenesis. Aggf1+/- knockout (KO) mice show reduced autophagy, which was associated with inhibition of angiogenesis, larger infarct areas, and contractile dysfunction after MI. Protein therapy with AGGF1 leads to robust recovery of myocardial function and contraction with increased survival, increased ejection fraction, reduction of infarct areas, and inhibition of cardiac apoptosis and fibrosis by promoting therapeutic angiogenesis in mice with MI. Inhibition of autophagy in mice by bafilomycin A1 or in Becn1+/- and Atg5 KO mice eliminates AGGF1-mediated angiogenesis and therapeutic actions, indicating that autophagy acts upstream of and is essential for angiogenesis. Mechanistically, AGGF1 initiates autophagy by activating JNK, which leads to activation of Vps34 lipid kinase and the assembly of Becn1-Vps34-Atg14 complex involved in the initiation of autophagy. Our data demonstrate that (1) autophagy is essential for effective therapeutic angiogenesis to treat CAD and MI; (2) AGGF1 is critical to induction of autophagy; and (3) AGGF1 is a novel agent for treatment of CAD and MI. Our data suggest that maintaining or increasing autophagy is a highly innovative strategy to robustly boost the efficacy of therapeutic angiogenesis.