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Nature:T细胞通过PD-1实现复活之路 或为癌症免疫疗法开发提供思路

2016年8月3日 讯 /生物谷BIOON/ --阻断抑制性PD-1通路的癌症免疫治疗药物在临床试验中被证实可以成功发挥作用,而且目前FDA也已经批准癌症免疫治疗药物可以用于治疗黑色素瘤、肺癌及膀胱癌,然而很多病人机体的肿瘤似乎对这些药物并没有什么反应。如今刊登于国际杂志Nature上的一项研究报告中,来自埃默里疫苗中心的科学家通过研究揭示了,当被PD-1阻断制剂再次激活时,可以有效区分觉醒T细胞亚群的分子特性。研究者希望这项研究或可帮助优化靶向PD-1药物的疗法,同时研究人员对慢性病毒感染的小鼠进行研究,他们也首次发现了T细胞耗竭的系统及PD-1的免疫制动功能。

PD-1阻断制剂,比如纳武单抗(Nivolumab)、Keytruda(pembrolizumab)及药物atezolizumab,其属于检查点抑制剂一类的药物,很多癌症研究者都尽力去研究如何通过将这些药物与其它类型药物结合来增强其药物的活性。Rafi Ahmed博士说道,当PD-1的抑制作用被移除后,如果我们清楚地知道扩张的T细胞表面的标志物的话,这或许就可以帮助促进我们来设计新型的组合性疗法。

十几年之前,研究者Ahmed及其同事就通过研究发现,慢性病毒感染的小鼠机体的免疫系统充满着失活或功能耗尽(衰竭)的抗病毒T细胞,这些细胞中包含着高水平的PD-1,而且如果PD-1同PD-L1之间的相互作用被阻断的话,特殊的抗病毒活性就可以被复原。本文研究中,研究者将衰竭的抗病毒T细胞分为两组,当感染病毒的小鼠被给予PD-1阻断抗体时,其中一组T细胞会出现爆发式的增殖现象,而另外一组则缺失增殖的能力。

甚至在PD-1阻断抗体被引入之前,这种病毒特异性的扩张T细胞群体都可以以缓慢的速率进行分裂,这些细胞仅仅位于淋巴器官的T细胞区域中,而并不是在机体中进行循环;当PD-1被阻断后,这些细胞就可以分裂并且分化成为效应细胞迁移到感染性的组织中去。研究者认为,如果我们将慢性病毒感染或癌症想象成为一种机体遭遇的战争的话,可扩张的T细胞群体或许就并不是战争的一部分,但其多少会参与其中,这就好像它们在避难所随时等待召唤一样。

研究人员还发现,小鼠机体中名为TCF1的基因对于PD-1反应T细胞的功能维持和产生非常重要,在机体内部和外部,PD-1的反应细胞都具有组装记忆T细胞或干细胞样细胞的分子特性,与此同时非反应性的T细胞往往会较多地进行终末分化。随后研究者还对PD-1反应T细胞表面存在的多个共刺激分子和受体进行分类,并以此作为开发新型药物的靶点。

当同埃默里大学Winship癌症研究所的研究人员合作后,研究者Ahmed的实验室目前正在癌症患者机体中寻找携带相似特性的免疫细胞,或许这类可“恢复生机”的T细胞会同肿瘤相互“联络”或者更有可能是同淋巴结附近的肿瘤相互联络。(生物谷Bioon.com)

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Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy

Se Jin Im, Masao Hashimoto, Michael Y. Gerner, Junghwa Lee, Haydn T. Kissick, Matheus C. Burger, Qiang Shan, J. Scott Hale, Judong Lee, Tahseen H. Nasti, Arlene H. Sharpe, Gordon J. Freeman, Ronald N. Germain, Helder I. Nakaya, Hai-Hui Xue & Rafi Ahmed


Chronic viral infections are characterized by a state of CD8+ T cell dysfunction that is associated with expression of the programmed cell death 1 (PD-1) inhibitory receptor1–4. A better understanding of the mechanisms that regulate CD8+ T cell responses during chronic infection is required to improve immunotherapies that restore function in exhausted CD8+ T cells. Here we identify the population of virus-specific CD8+ T cells that proliferate after blockade of the PD-1 inhibitory pathway in mice chronically infected with lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV). These LCMV-specific CD8+ T cells expressed the PD-1 inhibitory receptor but at the same time also expressed several co-stimulatory molecules such as ICOS, OX-40 and CD28. This CD8+ T cell subset was characterized by a unique gene signature that was related to CD4+ T follicular helper (Tfh) cells, CD8+ T cell memory precursors and hematopoietic stem cell progenitors, but that was distinct from CD4+ Th1 cells and CD8+ terminal effectors. This CD8+ T cell population was only found in lymphoid tissues and resided predominantly in the T cell zones along with naive CD8+ T cells. These PD-1+CD8+ T cells were stem cell-like during chronic LCMV infection, undergoing self-renewal and also differentiating into the terminally exhausted CD8+ T cells that were present in both lymphoid and non-lymphoid tissues. The proliferative burst after PD-1 blockade came almost exclusively from this CD8+ T cell subset. Importantly, the transcription factor TCF1 played a cell-intrinsic and essential role in the generation of this CD8+ T cell subset. These findings provide a better understanding of T cell exhaustion and have implications towards optimizing PD-1-directed immunotherapy in chronic infections and cancer.